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柠檬海绵中的生物碱金属离子络合物

海绵(marine sponge)是最原始的低等多细胞海洋动物,分布广泛,自赤道到两极不同深度的海域都有海绵的存在。我国海绵种类繁多,大约有5000多种,约占世界上已知海绵物种的一半。海洋高盐、高压、缺氧等环境特性,导致海绵的次级代谢产物的生物合成途径及酶催化反应机制方面具有特异性,形成了大量结构新颖的天然产物,这些天然产物往往具有很高的生物活性,构建了复杂的化学防御体系。海绵天然产物,尤其是具有细胞毒性的化合物超过10%,显著高于其他海洋动物(2%),陆生植物(< 1%)或微生物(< 1%),目前上市或处于临床研究的海洋来源抗肿瘤药物中,四分之一来源于海绵天然产物或其衍生物。因此,其特征代谢产物的研究对寻找具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要意义。

柠檬海绵Leucetta chagosensis广泛分布于印度洋-太平洋的热带亚热带海域,从中获得的化合物结构类型绝大多数为苄基取代的咪唑或二咪唑类生物碱。自1987年第一个咪唑类生物碱从Leucetta chagosensis中分离得到以来,其结构新颖性就引起了化学家和生物学家的广泛关注。20多年来,超过100篇文献报道了从Leucetta属海绵中获得的该类生物碱结构,全合成方法,以及生物合成途径等方面的一些探索。体外药理研究发现该类生物碱在抗肿瘤方面表现出较高活性,如Harald Gross等报道了该类化合物对胃癌细胞HM02、肝癌细胞HepG2及p53突变的肝癌细胞Huh7均有一定的体外抑制活性,其GI50(50% growth inhibition)值在1.3-7.0 μg/mL之间。Anuchit Plubrukarn报道了该类化合物对口腔表皮样癌(KB)、肺癌(A-549)、乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(HT-29)细胞的平均抑制浓度为5.0 μg/mL左右。目前从Leucetta属海绵中分离得到该类生物碱成分只有30个左右,在抗肿瘤活性及构效关系方面的研究并不深入,因此有必要对该海绵物种进行深入系统的化学成分研究,获得结构多样的咪唑类物碱成分。

 

柠檬海绵中的生物碱金属离子络合物

北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室林文翰教授课题组长期从事海洋天然产物结构及活性研究,在对海绵Leucetta chagosensis研究的过程中发现了3个新颖的生物碱金属离子络合物chagosendines A – C目前国际上只报道了8个该类型化合物,且全部为锌离子络合物,该研究首次发现了两个铜离子络合物。在对分离得到的化合物进行体外细胞毒活性测试中,发现铜离子络合物对人慢性髓系白血病细胞K562,人肝癌细胞HepG2,以及人宫颈癌细胞Hela具有选择性抑制活性,IC50值在0.3-5μm之间,其活性远高于锌离子络合物,且为生物碱单体化合物活性的10倍以上。基于金属离子的重要性,合成了其它金属元素为中心离子的络合物,并尝试改变生物碱单体部分的结构进行构效关系研究,期望获得活性更高的先导化合物,后续工作正在进行中。金属离子络合物在海绵生态功能方面的作用尚不明确,通过该研究推测海绵可能通过储存咪唑类生物碱代谢产物并转化为活性更强的金属离子络合物从而发挥其化学防御功能。此外,研究中发现由于铜离子的顺磁效应,其络合物在核磁共振测试过程中不能产生有效的波谱信号,难于进行结构解析。通过化学合成和降解实验对其结构进行确定,并通过单晶培养和X-ray衍射的方法加以验证,为类似的结构研究提供了参考。

相关论文在线发表在Chemistry & Biodiversity (DOI: 10.1002/cbdv.201700481)上,链接如下,也可点击下方“阅读原文”:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbdv.201700481/full

作者:Bang An, Fuling Yin, Nicole J. de Voogd, Xiaoguang Chen, Wei Cheng and Wenhan Lin*


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