在国家自然科学基金项目（项目编号：21572095、21772081）等资助下，南方科技大学谭斌教授课题组首次实现催化不对称的四组分Ugi反应，成功挑战了这个近60年悬而未解的科学难题。合作者加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授课题组建立了反应的立体模型，对该反应的手性控制过程进行了理论计算。
图. 手性磷酸催化不对称Ugi反应
Ugi反应是通过一锅法将羰基化合物、胺、羧酸和异腈组装成类似多肽结构的α-酰胺基酰胺化合物，这类化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子和材料的结构单元之中。Ugi反应由于高度的原子、步骤经济性以及汇聚式的特点，被广泛地应用于杂环骨架、天然产物、大环化合物、聚合物和功能分子的合成；同时该反应也适合多样性合成，可快速建立分子库，因此在药物发现方面具有明显优势，然而该反应的立体化学问题一直没有得到有效解决。
谭斌教授课题组设想利用手性磷酸(简称CPA)来实现催化不对称的Ugi四组分反应。作者认为，手性磷酸的酸性不仅强于羧酸，而且手性磷酸和羧酸可以发生二聚，其结果导致手性磷酸的酸性增强以及羧酸的亲核性增强；另外在手性磷酸作用下，中间体亚胺的快速生成以及优先被活化可以有效地抑制Passerini等竞争反应的发生。这些都有利于实现催化不对称的Ugi反应。实验结果证明，当采用(R)-1,1-螺二氢茚-7,7-二酚（简称SPINOL）衍生的手性磷酸CPA4和CPA6作为有机催化剂可以高对映选择性地实现催化不对称Ugi四组分反应（ee值高达99%）。同时反应具有广泛的底物范围，利用四个非手性合成砌块，可以快速的构建86个光学活性的产物。
手性磷酸-羧酸杂二聚体的双功能活化模式被实验和理论计算共同验证，计算的反应能量图给出三个关键过渡态，手性磷酸参与了每一个过渡态的形成，证明其双功能性质对反应的顺利进行具有重要的作用。
由于酰胺是蛋白质的最主要的结构单元，作者预期这一合成策略将在化学生物学、生物医药和材料等领域发挥积极作用。
研究成果以“Asymmetric Phosphoric Acid-catalyzed Four-component Ugi Reaction（磷酸催化的不对称四组分Ugi反应）”为题，于2018年9月14日在线发表于Science（《科学》）。
论文链接：
http://science.sciencemag.org/content/361/6407/eaas8707。
本文来自国家自然科学基金委，王妍妍编辑整理。
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