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基于可见光促进三氟甲基双碳氟键活化的含氟杂环合成

由于氟原子独特的电负性、原子半径、亲油性以及与其他原子的静电相互作用的能力,含氟化合物在医药、农药以及材料受到了越来越多的关注。通过氟化反应,将氟原子引入有机化合物是目前获得含氟化合物的重要手段。然而,氟化试剂不仅价格较为昂贵,氟化反应自身也往往存在反应条件苛刻、氟化选择性差、底物适应范围差问题。

三氟甲基是一类常见的含氟基团,许多含三氟甲基的化合物也是大宗的工业原料。通过碳氟键活化选择性切断三氟甲基中的碳氟键,可以选择性地得到氟化反应难以合成的二氟或单氟化合物。然而,由于碳氟键极高的键离解能(120kcal/mol),碳氟键的切断一直是有机化学中最具挑战性的课题之一。中山大学周磊教授课题组采用可见光氧化还原催化,利用自由基/极性交叉的策略,发展了酮酸或氨基酸与α-三氟甲基烯烃的脱羧/脱氟偶联反应,为在温和条件下合成高官能团化的偕二氟烯烃提供了一种新方法(J. Org. Chem, 2016, 81, 2128)。随后作者发现, N-芳基的环胺同样也可以和α-三氟甲基烯烃发生类似的反应,并且得到的偕二氟烯烃在同一催化体系下,还可以进一步发生分子内的C-H/C-F键偶联得到[3.m.1] (m = 2 或3) 的含氟氮杂桥环化合物(图1)。这一反应在温和条件下,同时实现了氮原子邻位两个sp3C-H键和三氟甲基两个碳氟键的活化,在构建复杂氮杂环骨架的同时引入了一个氟原子(Chem. Eur. J. 2017, 23, 2249)。

基于可见光促进三氟甲基双碳氟键活化的含氟杂环合成

图1. 可见光促进三级胺的双sp3 C-H键官能化和三氟甲基的双C-F键取代:含氟氮杂桥环化合物的合成

 

在上述工作的基础上,该课题组最近将可见光促进三氟甲基双碳氟活化的策略进一步应用于氟化苯并[a]喹诺里西啶衍生物的合成中,反应的非对应选择性大于20:1。与图1生成桥环化合物不同,这一反应通过形式上的[3+3]环化得到了并环的产物。为了实现这一选择性的转变,作者在氮原子环外α-位的碳上引入了一个羧基,优先了产生环外的α-氨基的烷基自由基,再与α-三氟甲基烯烃得到偕二氟烯烃中间体,最后分子内C-H/C-F键偶联成环得到产物(图2)。

基于可见光促进三氟甲基双碳氟键活化的含氟杂环合成


图2. 可见光促进氟化苯并[a]喹诺里西啶衍生物的合成

 

该研究以简单易得的α-三氟甲基烯烃为原料,通过取代三氟甲基中的两个氟原子,在一步构建苯并[a]喹诺里西啶生物碱骨架的同时保留了一个氟原子,为合成含氟生物活性化合物提供了一种新的思路。


相关工作发表在Advanced Synthesis & Catalysis, 2017, DOI:10.1002/adsc.201700852

作者: HaoguoChen, Tiebo Xiao, Linyong Li, Devireddy Anand, Yuwei He and Lei Zhou*

原文链接如下,也可点击下方“阅读原文

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201700852/full



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