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催化不对称1,3-偶极环加成反应构建含氟烷基手性异恶唑烷和γ-胺基醇

催化不对称1,3-偶极环加成反应构建含氟烷基手性异恶唑烷和γ-胺基醇


手性α-氟烷基-γ-胺基醇是一类重要的有机合成子,该骨架结构广泛存在于天然产物和医药分子中,因此,发展手性α-氟烷基-γ-胺基醇类化合物的绿色高效合成方法引起广泛的关注。然而,迄今为止所有构建此类骨架分子的方法都是基于非对映选择性反应。毫无疑问,开发手性α-氟烷基-γ-胺基醇的催化不对称合成方法具有更大的挑战,但是意义重大。

武汉理工大学黄毅勇课题组致力于手性含氟化合物的合成方法学研究,针对手性α-氟烷基-γ-胺基醇的合成难题和手性砜化合物在合成药物化学中的重要性,设计合成了一类新型具有双齿螯合结构的氟烷基不饱和吡啶砜化合物1,期望经由1,3-偶极环加成和N-O还原断键反应得到目标分子。研究表明:如1所示,在手性配合物[Ni(ClO4)2•6H2O/双恶唑啉(L1)]催化作用下,分子筛的存在对化合物1和硝酮之间的不对称环加成反应的产率和立体选择性都具有至关重要的作用。不同芳香和脂肪族硝酮,及氟烷基不饱和吡啶砜化合物都可以在此类反应中得到应用,在温和反应条件下,以最高99%产率,99:1的非对映选择性比值和99% ee得到结构多样性氟烷基化手性异恶唑烷杂环化合物。催化产物经简单的还原开环反应即可转化为手性α-三氟甲基-γ-胺基醇,进一步还可以转化为具有潜在抗HIV的1,3-噁嗪-2-酮化合物。


催化不对称1,3-偶极环加成反应构建含氟烷基手性异恶唑烷和γ-胺基醇

1.基不饱和吡啶砜化合物与硝酮的不对称1,3-偶极环加成反应

 

基于一些控制实验和环加成产物的单晶结构,作者提出了可能的反应过渡态。如图2所示,在无结晶水条件下,金属镍离子与三齿配体L1和氟烷基不饱和吡啶砜化合物配位,形成三角双锥结构。由于配体L1上部苯环的位阻作用,硝酮从缺电子烯烃的Si面进攻,得到产物(3R,4R,5S)-3。控制实验表明,该反应的非对映选择性是由底物的结构决定。


催化不对称1,3-偶极环加成反应构建含氟烷基手性异恶唑烷和γ-胺基醇


2. 可能反应过渡态

 

相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1510-1514. (DOI:10.1002/anie.201610605)

作者:XingYang, Feng Cheng, Ying-Da Kou, Shuai Pang, Yong-Cun Shen, Yi-Yong Huang,* and Norio Shibata

原文链接如下,http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201610605/pdf

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