小分子催化[3+3]成环策略构建手性吡唑啉酮螺环骨架

含氮杂环类化合物如喹啉、哌嗪、头孢烯等是常见药物的重要结构单元。对于新药发现还有众多含氮杂环化合物值得药物化学家去开发。吡唑啉酮由于其独特的内酰胺和联胺结构，使得它成为合成化学家们关注的新焦点。大量文献研究表明，一种基于吡唑啉酮螺环己烷的骨架已然展现出了多种多样的生物学活性，具有良好研发前景。尽管该类骨架的构建方法已取得一些初步成果，但基于有机催化的不对称合成策略仍有待进一步开发。最近，成都大学四川抗菌素工业研究所李俊龙课题组和成都中医药大学韩波课题组合作，发展了一类温和条件下制备高效手性吡唑啉酮螺环化合物的新方法。

该工作以亚烷基吡唑啉酮作为具有双亲核性的C3合成子，和一系列不饱和醛类化合物发生[3+3]环化反应，高立体选择性合成具有连续3个手性中心、多官能团取代的吡唑啉酮螺环化合物。

在温和条件下，以R¹和R²均为苯基的亚烷基吡唑啉酮和肉桂醛作为模板底物，对二级胺催化剂、添加剂以及溶剂进行系统筛选，最终以高收率、高立体选择性得到目标产物。在最优反应条件下，作者对底物的普适性进行了探究，发现一系列不同取代基修饰的亚烷基吡唑啉酮和α,β-不饱和醛均可参与反应，表明该反应具有良好的官能团兼容性。

此外，该反应可以放大到克级规模而不显著影响其反应的收率和立体选择性。同时，反应得到的手性吡唑啉酮螺环化合物的可以进一步进行官能团修饰，例如：产物4a的醇羟基可以在DAST存在条件下，高效地转化为手性氟代螺环产物5。

相关工作作为封面文章（Front Cover Paper）发表于Adv. Synth. Catal. 2017, DOI: 10.1002/adsc.201701035

作者：Hai-Jun Leng, Qing-Zhu Li, Rong Zeng, Qing-Song Dai, Hong-Ping Zhu, Yue Liu, Wei Huang, Bo Han,* and Jun-Long Li*

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201701035/full