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聚酮化合物非线性对应生物合成难题的解析

近日,《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)在线发表了武汉大学药学院孙宇辉教授研究组在微生物聚酮合酶生物合成机制的一项新发现,首次揭示了一种“开关式”聚酮合酶结构域,从而破解了阿扎霉素抗生素生物合成中一直深受困扰的“结构-功能非线性对应”难题。


阿扎霉素(Azalomycin)F系列化合物是由海南红树林中分离筛选得到的链霉菌(Streptomycessp. 211726)所产生的36元大环内酯类聚酮抗生素(图1)。该抗生素具有广谱的抗真菌和抗细菌活性,同时,它对人类结肠癌细胞HCT-116表现出一定的细胞毒作用,暗示该类化合物在人类肿瘤疾病治疗方面具有潜在的应用价值。此外,该抗生素还具有显著的抗尖孢镰刀菌的活性,在香蕉枯萎病防治方面可能具有重要的开发前景。尽管阿扎霉素F系列化合物具有重要的生物学活性,但其生物合成机制却一直未被揭示。因此,对阿扎霉素生物合成机制的透彻阐明,将为通过合成生物学或组合生物合成方法实现抗生素的定向优化和改造提供依据。


聚酮化合物非线性对应生物合成难题的解析

图1.阿扎霉素化学结构、生物活性及其产生菌来源


聚酮化合物(Polyketide)是自然界众多天然产物中的重要一员,它们不仅结构多样,而且活性丰富,它已经成为新药的重要来源,被称之为人类药物的天然宝库。聚酮化合物由聚酮合酶(Polyketidesynthase, PKS)催化形成,它们基本上都遵循着一套“结构与功能线性对应”的共同规律来实现分子结构的有序组装。这其中最为著名、也是最早被揭示的便是红霉素生物合成模型(图2),并成为该类化合物生物合成的通用模式。在这一模型中,简单的乙酸和丙酸分子通过一条犹如“装配生产线”的聚酮合酶中不同模块(Module)和结构域(Domain)的线性对应催化,完成复杂红霉素聚酮的合成。基于这一规律的认识,这意味着人们可预先通过聚酮合酶模块和结构域的理性设计和组装,定向合成出全新的非天然“天然聚酮化合物”,也正是聚酮合酶这一精巧的共线性特点,使之成为人们认识和改造天然产物的热点研究对象。


聚酮化合物非线性对应生物合成难题的解析

图2.经典的聚酮化合物——红霉素生物合成结构与功能共线性模型


然而,在阿扎霉素生物合成机制的研究过程中,却发现一个有悖于这一经典的结构与功能共线性规律的现象(图3)。


聚酮化合物非线性对应生物合成难题的解析

图3.阿扎霉素生物合成中结构-功能非共线性矛盾


孙宇辉教授研究组以此为契机,通过系统的运用微生物分子遗传学、化学生物学及分子酶学研究手段,首次挖掘出暗藏在聚酮合酶中一种可自动开关的烯醇还原酶结构域(Enoylreductase, ER)及其催化机制(图4),即在一个可重复使用的聚酮合酶模块中,同一个烯醇还原酶结构域可以根据需要在两次碳链延伸过程中,如电源开关般进行关闭或开启,从而催化形成不同的结构衍生物。这一新颖而独特机制的揭示不仅拓宽和丰富了人们对聚酮合酶经典的线性装配模式的认识,也将为新型聚酮化合物的创制提供新的理论指导。


聚酮化合物非线性对应生物合成难题的解析

图4.阿扎霉素生物合成结构-功能非共线性模型


原文链接如下,或者点击下方阅读原文

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701220/full


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