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SIRT6蛋白的激活剂:“长寿药”研究的新进展

SIRT蛋白家族是一类依赖NAD+的去乙酰化酶,它们通过去乙酰化或者其他脱酰基化作用调节蛋白的活性和稳定性,并在能量代谢,压力应激反应以及延缓衰老中发挥重要作用。SIRT蛋白家族包含7个亚型 蛋白(SIRT 1-7) ,分别分布在不同的细胞器中。目前广泛研究的SIRT蛋白家族亚型SIRT1小分子激活剂已经进入临床试验阶段,但该化合物主要通过与SIRT1蛋白 N端的一段特异氨基酸序列结合起作用,对其他SIRT蛋白没有激活作用。除了SIRT1蛋白外,研究人员还发现SIRT6 蛋白在代谢调节和维持DNA稳态中发挥着重要作用,提高SIRT6蛋白的活性有助于延长雌性小鼠寿命,并可抑制多种衰老相关疾病的发生和肿瘤的生长,因此设计SIRT6蛋白的激活剂将有助于治疗癌症及各类衰老相关性的疾病。


SIRT6蛋白的激活剂:“长寿药”研究的新进展

A set of pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-based compounds are described as the first potent, synthetic Sirt6 activators.


近期,德国拜罗伊特大学的游炜杰Christian Kambach 博士和Clemens Steegborn教授及其合作者发现和制备了首个作用于SIRT6蛋白的激活剂。通过大量生化分析,揭示了这类基于吡咯並[1,2-a]喹喔啉的化合物能增加SIRT6蛋白对底物多肽,组蛋白和其天然底物完整核小体的去乙酰化作用。同时,通过解析SIRT6蛋白和激活剂的复合物结构,揭示了位于SIRT6蛋白活性中心酰基结合通道的特异性的激活剂结合口袋,为进一步开发SIRT6蛋白的激活剂提供了结构学基础。提高SIRT蛋白的活性具有延长寿命和治疗多种衰老相关疾病的重要功能,该研究结果将对“长寿药”的研究产生重要影响。


相关工作发表在Angew.Chem.Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.201610082),原文链接如下,或直接点击最下方阅读原文

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201610082/abstract


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