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多肽逻辑电路编码细胞凋亡

    现代计算机主要使用硅半导体集成电路。想象一下,倘若用生物分子逻辑门替代半导体硅的电子逻辑门来执行计算机命令,那么生物计算机将可以漫游在人体内监控身体健康状态,并实现自我修复功能。长期以来,生物分子逻辑门获得了科学界的广泛关注,然而在以往的研究中,大多数的工作都还局限于DNA分子逻辑门,而多肽逻辑门却因其氨基酸残基多样且复杂的化学性质而鲜有报导。目前,多肽逻辑门的研究工作还处于起步阶段且不能实现复杂的生物调控,因此亟需开发一种通用型多肽生物逻辑系统,执行更复杂而精准的逻辑调控。

开发多肽逻辑门的关键在于寻找可操控多肽的生物处理器。最近,湖南大学聂舟教授(通讯作者)课题组报道了一种新颖的复杂多肽逻辑系统,将转肽酶Sortase A(SrtA)作为通用生物处理器,成功实现了细胞行为的调控。SrtA是由革兰氏阳性细菌产生的一类转肽酶,它可以催化两段底物多肽发生共价连接反应。由于其独特的多肽连接性质,它作为化学酶连(Chemoenzymaticligation)工具被广泛用于蛋白质工程、细胞标记、以及多肽修饰等方面。从生物逻辑计算的角度来看,SrtA 可以识别并操控多肽发生生物正交反应,生成可预见的多肽并作为逻辑门的输出。因此,作者赋予SrtA新的用途,将其用于逻辑门的通用处理器,用来执行多肽的布尔逻辑操作。

作者通过设计模块化的功能性多肽,成功构建了几种基本逻辑门 (AND, INHIBIT, OR, and AND-INHIBIT);在此基础上,利用蛋白酶对多肽的修饰处理,将多肽参与的级联反应串联起来,开发得到更复杂的功能逻辑器件—多肽分子密码锁。更重要的是,作者进一步建立了一种用于处理内源性癌症生物标志物的多肽逻辑电路,通过一系列的多肽逻辑门来识别多种生物标志物,对多种细胞进行布尔逻辑分析,实现选择性地区分并杀死肝癌细胞,解决了传统单靶标检测方法的脱靶性问题,达到了精准杀伤癌细胞的目的。

多肽逻辑电路编码细胞凋亡


示意图1  细胞凋亡作为输出信号的多肽生物运算示意图

多肽逻辑电路编码细胞凋亡

1  多肽逻辑电路编码肝癌细胞凋亡


    此工作首次构建了一种通用且模块化的多肽逻辑系统,通过模块化的设计,明显增强了多肽逻辑电路的复杂性和功能性,并有效编码了癌症细胞的凋亡。基于此模块化的多肽逻辑系统,可应用于更多的功能性多肽以及化学酶法连接技术,有望成为一种大规模的多肽逻辑操作通用平台。这一设计策略为多肽生物计算系统提供了更为广阔的研究思路,对药物设计、细胞的自修复、组织工程、疾病的智能诊疗等方面的发展有着深远的意义。

 

相关工作发于Angew.Chem. Int. Ed, 2017, DOI: 10.1002/anie.201708327

作者: Yong Li, Sujuan Sun, Lin Fan, ShanfangHu, Prof. Yan Huang, Prof. Ke Zhang, Prof. Zhou Nie*, Prof. Shouzhou Yao

原文链接如下,或点击下方“阅读原文”

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201708327/full

 


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