(±)-Homodimericin A的仿生全合成

天然产物的全合成在解析确定其结构，探索合成路线，大量制备珍稀天然产物等方面有着重要意义。特别是对制药工业，通过高效快捷的方法全合成天然产物及其衍生物，可以大力促进对高生物活性或更经济的药物的开发。天然产物的仿生全合成一直是研究热点之一。实现天然产物的仿生全合成不仅有助于理解生源合成的机理，而且在仿生全合成的过程中有可能得到分离中忽略的其他天然产物，从而指导天然产物的分离等相关研究。

由于生物酶的手性，从自然界中分离的天然产物通常是光学纯的。然而，少量天然产物以外消旋体形式存在。2016年，哈佛大学医学院Clardy实验室从细菌、真菌的共生环境中分离出了真菌T. harzianum WC13的代谢产物(±)-HomodimericinA。基于天然(±)-HomodimericinA是一对外消旋体的特性，Clardy组提出了一条从1,3,4-benzenetriol衍生物开始，依次经过氧化、二聚化、再氧化、分子内Diels-Alder反应以及Prins环化等一系列反应的生源合成路径。

(±)-Homodimericin A含有由八个连续的手性碳构成的独特的六环笼状结构，对其全合成提出了一定的挑战。纽约州立大学奥尔巴尼分校的王璋教授带领的团队首次高效简洁地完成了(±)-Homodimericin A的仿生全合成，从实验上支持了Clardy提出的生源合成路径。仿生合成的步骤由间苯二酚2 开始，将其在pH=8的缓冲液和THF的混合溶液中与五个当量的Frémy’ssalt反应可直接得到二聚物3。将二聚物3在无氧的pH=8的缓冲液中加热到60 ℃，通过分子内Diels-Alder和vinylogousaldol 的串联反应，得到天然产物(±)-Homodimericin A (1)及其异构体(±)-8-epi-HomodimericinA (1’)，产率分别为26%和31%。

为了更进一步研究生源合成路径中的其他中间体，作者尝试了一系列氧化间苯二酚2 的条件。当间苯二酚2 在pH=6的缓冲液和THF的混合溶液中与五个当量的Frémy’ssalt反应或者在丙酮水溶液中反应，可得到化合物4。4与另外1.1个当量的Frémy’ssalt在pH=8 的缓冲溶液中可得到前述中间体化合物3。有趣的是，将中间体化合物4在暴露于空气中pH=7的缓冲液中室温搅拌12小时可一步得到天然产物(±)-Homodimericin A及其异构体(±)-8-epi-Homodimericin A。这条仿生全合成路线简洁高效，找到了Clardy组提出的生源合成路径中的关键中间体，并对生源合成路径作出了适当的修改。

相关文章发表在Angewandte Chemie International Edition (DOI: 10.1002/anie.201702775)上。文章链接如下，或点击左下角阅读原文http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201702775/abstract