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When Two Become One:Hispidanin A的不对称仿生合成

香茶菜属的植物具有极高的药用价值,作为传统中药有着非常悠久的历史。目前,从该类植物中已经分离得到了大约500种不同的二萜类天然产物,这些天然产物中有相当数量具有有效的抗肿瘤活性,同时具有较低的毒性。这一特性使得香茶菜属植物的天然产物分离研究的热度从未减退,也使得相关天然产物的全合成研究成为全球有机合成化学家关注的焦点。


HispidaninA是分离自香茶菜属的植物Isodonhispida中的一种结构特殊的二萜二聚物。根据生源合成途径的推测,hispidanin A是由桃拓烷型亲二烯体和半日花烷型二烯体通过生物体内酶催化的分子间Diels-Alder反应得到。在香茶菜属分离得到的天然产物中,这种通过两种不同类型的二萜聚合得到的二聚物非常罕见。

When Two Become One:Hispidanin A的不对称仿生合成


近日,北京大学深圳研究生院的杨震/龚建贤课题组报道了hispidaninA的不对称仿生合成,这也是该分子的首次合成报道。受到生源合成途径的启示,整条路线以自然界中含量丰富且价格便宜的二萜天然产物香紫苏醇和香紫苏内酯作为hispidanin A不对称合成的手性池。以香紫苏醇作为起始原料,通过串联的Robinson环化和烷基化等反应实现四环骨架的构建,成功制备了桃拓烷型亲二烯体。半日花烷型二烯体则可以从香紫苏内酯出发构建,以自由基远端官能团化作为关键策略,实现C20’位非活化sp3 C-H键的选择性氧化。最终,二烯体和亲二烯体在加热或者铒催化的条件下通过立体选择性的分子间Diels-Alder反应,高效简洁地以最长线性步骤12步,6.5%的总产率完成了hispidanin A的不对称合成。该工作还通过DFT计算对Diels-Alder反应的立体选择性进行了解释,由于位阻效应和次级轨道作用的共同影响,这一分子间的D-A反应更加有利于通过TS-endo-Si过渡态得到目标天然产物。


该项研究表明,无论是在简单的加热条件下还是在铒诱导的条件下,实验室中进行的非酶催化的Diels-Alder反应与生物体内的酶催化过程体现出了结果的一致性。这有力地印证了生源合成假说的推测,也为同家族天然产物hispidanins B, C, D以及类似的其他二萜二聚体的仿生合成提供了依据。


相关工作发表在Angew. Chem. In. Ed(DOI: 10.1002/anie.201700838)上。原文链接如下,或点击下方阅读原文http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201700838/full


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