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矿化病毒可能导致人类感染禽流感

禽流感病毒是一种能够在禽类之间高效传播的病毒。由于种属屏障的存在,通常禽流感病毒被认为是无法感染人类的。然而,近年来禽流感病毒感染人类的报道不断,给公共健康造成了严重的威胁。一般认为,人与病禽或它们的粪便的密切接触是导致人感染禽流感的主要原因。虽然禽流感病毒能够传染给人类,但这种传播却仅限于由禽传染给人;很少有人际间禽流感病毒传播的病例。这也表明禽流感事实上并没有获得直接感染人类或者在人类中传播的能力。此外,基因分析也表明从病人体内分离的禽流感病毒与从病禽中所提取的病毒几乎是相同的,病毒并没有发生明显的突变或重组。那么,禽流感病毒究竟是如何从禽类传染给人类的呢?

浙江大学唐睿康课题组提出禽流感病毒在禽类肠道中会获得矿物外壳,而这层矿物外壳改变了禽流感的感染能力,从而可能导致禽流感病毒更容易从禽传染给人。在前期的工作中,该课题组报道了在高钙(>10 mM)的近生理条件下,部分病毒表面由于富含作为生物矿化成核位点的羧基官能团,因此可以诱导钙矿物(主要是磷酸钙) 在其表面沉积并构建出矿化外壳,这样就赋予病毒矿化形态 (Angew.Chem. Int. Ed. 2012, 42, 10728-10731; Proc. Nat. Acad.Sci. U. S. A. 2013, 110, 7619-7624) 。他们还发现,处于矿化形态的病毒和正常病毒相比,可以拥有更高的热稳定性及更强的感染能力,甚至其进入细胞的方式也与正常病毒不同(Adv. Mater. 2016, 28, 694–700; Biomaterials2016, 106, 286e294)。在禽类中,禽流感病毒主要存在于消化道中而其钙含量能够高达 15 mM (这也为禽类的蛋壳形成提供有利的矿化条件)。对禽流感病毒的结构分析也发现其表面含有大量的矿化位点,因此可以假设禽流感病毒在禽类中是处于矿化形态。

矿化病毒可能导致人类感染禽流感

课题组将H9N2和H1N1流感病毒置于模拟禽肠道溶液中,在该环境中这些病毒表面都能自发沉积一层5-6nm厚的磷酸钙矿物相并构建出外壳结构。矿化外壳改变了病毒原有的表面电荷,使其能够更好地吸附在宿主细胞表面从而利于感染的发生。值得注意的是,矿化外壳还改变了病毒进入细胞的方式。正常情况下,流感病毒是首先与细胞表面的受体相连接,然后由受体介导进入细胞建立感染。由于人体上呼吸道细胞表面几乎不含能与禽流感病毒有效识别的受体,所以在正常情况下人很难被禽流感所感染。但在矿化流感病毒的感染过程中,病毒表面的磷酸钙外壳可以作为“木马”帮助病毒借用磷酸钙纳米颗粒介导胞吞的方式进入细胞,并利用细胞内的溶酶体完成脱壳进而建立有效的感染。细胞实验和小鼠实验都证明处于矿化形态的流感病毒都能表现出了更强的感染能力以及更高的致死率。此外,实验还演示处于矿化形态的H9N2和H1N1拥有着更高的热稳定性和传播能力。

与之相对的是,人体的体液环境中的钙含量相对较低(2.5 mM),不足以诱导病毒的自发矿化。实验也证明在模拟人体体液的环境中,这些流感病毒均处于非矿化形态因此很难建立对细胞的感染,这也与目前正常状态下的禽流感病毒不能有效感染人类的现象相互吻合。

    这一发现为“为什么禽流感更易从禽直接传染给人却不易由人传染给人”提供了一种可能的解释,并为控制和预防禽流感病毒提供了新的思路,拓展了对环境中病毒形态的认识。

相关论文作为“Hot Paper”发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002/anie.201705769

作者为Hangyu Zhou, Dr. Guangchuan Wang, Dr.Xiaoyu Wang, Dr. Zhiyong Song, Prof. Dr. Ruikang Tang*。

原文链接如下,也可点击下方“阅读原文

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201705769/full


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