陈悦课题组发现已知天然产物BE-43547A2能够选择性杀灭胰腺癌干细胞

胰腺癌是最难治的恶性肿瘤之一，晚期患者的中位生存期不到1年。苹果公司创建人乔布斯就死于该疾病。大量文献报道，胰腺癌干细胞在胰腺癌的耐药转移过程中扮演关键角色，虽然在胰腺癌细胞中的比例很低（1%左右），但它的致癌能力很强，有时能够达到普通胰腺癌细胞的1000倍以上。而且和其它癌症干细胞一样，胰腺癌干细胞很难被杀灭，能够选择性杀灭胰腺癌干细胞的天然产物很少，而且选择性差。陈悦教授根据BE-43547类天然产物的结构与作用特点，推测其有杀灭胰腺癌干细胞的可能性，然后首次化学合成了结构较为复杂的BE-43547A2，并进行了相应的干细胞靶向性测试。研究发现，针对Panc-1胰腺癌细胞，BE43547-A2能够降低其带干细胞生物标记细胞的含量，并且在较低的浓度下，就能够使得Panc-1细胞的肿瘤微球形成能力下降20倍以上，而与之对照，某些上市抗癌药物使得微球形成能力上升，最高超过10倍。最重要的是，经过低浓度的BE-43547A2处理，即便Panc-1胰腺癌细胞在体外的生长几乎不受影响，将这样处理后的癌细胞植入免疫缺陷的小鼠体内，小鼠几乎不产生肿瘤，而未经处理或者上市抗癌药物处理的胰腺癌细胞，在小鼠体内都会导致肿瘤的发生。10月24日，国际顶级化学类学术期刊Angew. Chem. Int. Ed在线发表了该工作“Cyclic Depsipeptide BE-43547A2 : Synthesis andActivity against Pancreatic Cancer Stem Cells”（大环脂肽类分子BE-43547A2的合成与抗胰腺癌干细胞活性研究），该论文被Angew期刊选为热点论文，并进一步选为“Press release”。

南开大学药学院陈悦教授和王良博士是该论文的共同通讯作者，博士生孙元军和丁亚辉博士是该论文的并列第一作者。陈悦教授认为，BE-43547A2对胰腺癌干细胞的选择性很高，这是非常罕见的，是一个很好的药物化学研究起点，但进行成药性的转化，目前的状况还只是万里长征的第一步，有很多问题需要解决，该化合物的结构较复杂，合成需要20多步，实验室只能合成数百毫克，如果需要数公斤级的生产，工艺优化方面就是一个巨大的挑战。其次，药物的安全性，还是未知数，需要大量的实验去检验。此外，化合物的水溶性、剂型、代谢稳定性、如何到达目标器官等等，都是必须解决的问题。

相关工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI:10.1002/anie.201709744

作者：Yuanjun Sun, Yahui Ding, Dongmei Li, Ruifei Zhou, Xiuwen Su, Juan Yang, Xiaoqian Guo, Chuanke Chong, Jinghan Wang, Weicheng Zhang, Cuigai Bai, Liang Wang* and Prof. Dr. Yue Chen*

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201709744/full