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喹唑啉酮衍生物的抗肿瘤活性和抑菌活性研究

      杂环化学是有机化学的重要分支之一,是新药研发的重要源泉,天然中草药或者人工合成的小分子化学药物普遍存在杂环化合物结构。其中含有两个氮原子的喹唑啉酮是一类重要的杂环结构,广泛地存在于虎耳草科、常山、大青叶等中草药中,这类衍生物具有抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒、抗惊厥等多种生物活性。喹唑啉酮也作为非经典叶酸拮抗剂的结构单元,用于设计新型抗叶酸类药物。叶酸拮抗剂是重要的抗肿瘤和抗菌药物,它们通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶,阻断7,8-二氢叶酸还原成5,6,7,8-四氢叶酸,从而使N5,N10-甲烯四氢叶酸减少,导致一碳单元传递阻断,最终抑制DNA和RNA的生物合成,致使靶细胞死亡。经典的叶酸拮抗剂需要通过叶酸转运系统运到细胞内部,但是会因转运机制和细胞内累积而产生耐药性和毒性,比如甲氨蝶呤。非经典的叶酸拮抗剂由于没有聚谷氨酸侧链,不容易产生耐药性的问题,但是通常需要通过分子设计来达到足够的细胞内水平。因此,药物研究着力于开发新颖的非经典叶酸拮抗剂,通过提高叶酸拮抗剂对肿瘤细胞和正常组织细胞的选择性,降低叶酸拮抗剂的人体毒性和提高对肿瘤细胞的抑制活性,同时研究新型的抗菌药物。

喹唑啉酮衍生物的抗肿瘤活性和抑菌活性研究


上海交通大学药学院毛振民课题组长期从事杂环化合物的合成和生物活性研究,在对喹唑啉酮类衍生物的研究中发现,喹唑啉酮的6位碳原子上连接氨基基团后得到的衍生物具有抗肿瘤活性和抑菌活性。MTT实验结果表明,所有合成的目标化合物5A5O均对人胃癌细胞SGC-7901具有较强的细胞毒性,其IC50在0.72 μM – 1.41μM之间,其中化合物5E5J5L5N对至少四种类型的肿瘤细胞的IC50值在微摩尔级,表现出了广谱的抗肿瘤活性。而且,与阳性对照物培美曲塞和甲氨蝶呤相比,化合物5D5I5K对正常组织细胞人脐静脉平滑肌细胞HUVSMC的细胞毒性更弱,这表明这类喹唑啉酮衍生物对肿瘤细胞和正常组织细胞表现出更好的选择性。进一步的体外抑菌活性评价结果显示所有的目标化合物对革兰氏阴性菌——大肠杆菌均表现出良好到中等的抗菌活性,其中化合物5C5F5MMIC值为0.31 μg/mL。

相关论文在线发表在Chemistry &Biodiversity (DOI: 10.1002/cbdv.201700513)上,链接如下,也可点击下方“阅读原文”:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cbdv.201700513

作者:Xiaoping Zhan, Yun Xu, Qi Qi, Yaolin Wang, Huiying Shi,and Zhenmin Mao*



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