阳离子聚合物是安全和常用的非病毒基因载体，但其低的转染效率一直是困扰其应用的瓶颈。阳离子聚合物通过中和DNA的负电荷并将其压缩成阳离子聚合物/核酸药物复合物纳米颗粒，从而保护DNA不被降解并促进细胞摄取。由于聚合物和DNA分子量都很大，这种大量的正/负电荷的协同静电相互作用使复合物纳米颗粒在热力学上非常稳定，进入细胞后难以解离释放出DNA进行转染，并可能陷在溶酶体中导致DNA降解；同时，阳离子聚合物在细胞内也会干扰转染过程。这些因素也就导致了阳离子聚合物基因载体输送的DNA的表达效率低下。
针对这些问题，浙江大学化工系申有青教授课题组设计了一种氧化触发电荷反转型聚合物并由此构建了膜融合型基因输送体系（fusogenic charge-reversal lipopolyplexes, FLPPs），成功地解决了这些难题。该体系设计的关键点之一，是利用了肿瘤细胞内含有大量的活性氧自由基（ROS）如过氧化氢(H2O2)和超氧阴离子（O2-）且能够将苯硼酸氧化为酚基的特点，设计了基于p-硼酸苄基季铵盐的聚丙烯酸酯阳离子聚合物。该聚合物与带负电的DNA自组装形成稳定的复合物纳米颗粒。进入细胞后，p-硼酸被ROS氧化后发生去酚基苄醇反应，季铵盐转变为三级胺，并进一步触发自催化酯键水解反应，生成带负电的聚丙烯酸，从而快速与DNA解离使其有效转染。该体系设计的关键点之二，是在阳离子复合纳米颗粒物表面包裹一层能够与肿瘤细胞膜发生融合的特殊脂质层，使载药体系与肿瘤细胞接触后能够以类似于病毒入胞的膜融合方式，将复合物纳米颗粒直接“吐”入细胞质中，从而避开溶酶体陷阱而避免了DNA被溶酶体中的酶降解。尤其重要的是，FLPPs静脉注射后在血液循环系统中稳定并有长的血液循环时间，从而能够在肿瘤部位有效蓄积。动物实验结果表面， FLPPs成功将肿瘤自杀基因TRAIL输送到肿瘤部位，实现比阿霉素更好的抑瘤效果，且毒副作用很低。
通过载体的电荷反转和膜融合的设计，该基因输送系统成功地克服了阳离子聚合物在基因输送中三大难题，这种膜融合脂质体的设计也可应用于其它的阳离子聚合物基因输送体系。该工作为高效基因输送体系的设计提供了一个全新的思路。
B-PDEAEA/DNA通过静电自组装形成复合物纳米颗粒（1），并在其表面包裹一层脂质体膜，形成能够靶向肿瘤细胞的膜融合脂质体基因输送体系（RGDK-FLPPs）。尾静脉注射到裸鼠体内后，RGDK-FLPPs在血液循环系统中稳定且长循环，从而在肿瘤部位蓄积。在到达肿瘤细胞附近，其RGDK配体与细胞膜上的受体结合，促使其脂质体膜与细胞膜发生膜融合，以类似于病毒基因物质入胞的形式将复合物纳米颗粒直接“吐”入细胞质中，避开溶酶体（3）；细胞内的ROS氧化B-PDEAEA的硼酸基团而触发电荷反转而带负电荷，从而快速与DNA解离而释放出DNA（4）；DNA进入细胞核进行有效转染（5）。相关工作发表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.201504288）上。
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