用蛋白作为模板和硫源构建超小的金属硫化物用于癌症诊疗

金属硫化物因其独特的光、热、磁属性已被广泛用作癌症的诊断和治疗。例如Ag2S、CdS、PbS、ZnS已被广泛用于生物成像及标记；Bi2S3、CuS、MoS2、FeS2等可以用作多模式的诊疗化平台用以肿瘤的诊疗。通常，这些纳米材料的性能及生物学行为与其尺寸紧密相关，因此制备形貌、结构可控的金属硫化物愈发重要。微波、水热、超声等策略均已用于硫化物的可控制备，然而这些制备方法需要在有机体系或者较为苛刻的条件（如高温、高压等）下进行，且得到的金属硫化物需要进一步修饰，以提高纳米材料的水溶性、生物相容性等。但后修饰往往需要繁琐的操作且会影响纳米材料的性能。因而，如何制备结构可控且无需后修饰的金属硫化物纳米材料成为目前亟待解决的问题。

基于蛋白矿化策略制备纳米材料，为解决这一问题提供了思路。蛋白作为模板可以调控金属硫化物的成核与生长。所得金属硫化物具有良好的生物相容性且在水中具有较好的分散性和稳定性，逐渐成为制备可临床转化硫化物的重要手段。通常，为了促进金属硫化物的成核，往往需要引入水溶性的硫源 (如Na2S)。由于生成的硫化物易于沉淀，水溶性硫化物的引入使得所制备硫化物的尺寸和形貌很难控制。另一方面，多数蛋白自身含有大量的硫元素，但是这些硫元素多以惰性的二硫键形式存在，因而在温和条件下很难被直接利用。但在亲核试剂，如OH– 存在的情况下，二硫键可以发生断裂成为活性含硫负离子，这些含硫负离子可以结合相应的金属离子，形成相应的金属-活性络合物。因此，含硫蛋白如牛血清白蛋白、鸡蛋清等既可以作为模板，同时可以作为硫源，用来制备生物相容性良好、结构形貌可控的金属硫化物。

用蛋白作为模板和硫源构建超小的金属硫化物用于癌症诊疗

图1-1

近期，中南大学刘又年团队提出了一种利用蛋白的双重角色即模板和硫源来制备形貌、尺寸可控且具有良好生物相容性、稳定性的金属硫化物的方法。该方法非常简单，只需要将含硫蛋白与金属盐在碱性条件下混合，金属离子会被蛋白快速络合形成金属-蛋白络合物。碱性条件下，该络合物会快速分解成热力学稳定的金属硫化物。由于金属硫化物的成核与生长均发生在蛋白的内腔中，所以金属硫化物尺寸非常小，且在水中分散性和稳定性非常好。以硫化铜的为例， CuS NPs的形成可以分为三个阶段：第一个阶段，Cu2+ 被蛋白快速的螯合形成紫色的BSA-N-Cu络合物；第二个阶段，碱使二硫键发生断裂并产生活性硫离子，而这些硫离子会快速结合Cu2+ 形成BSA-S-Cu络合物；第三个阶段，所形成的BSA-S-Cu络合物快速分解成热力学更为稳定的BSA@CuS NPs （见图1-1b）。研究发现牛血清白蛋白包覆的硫化铜纳米粒子 (BSA@CuS NPs) 可以用于在肿瘤光热治疗（如图1-1a）。

该策略为可控制备能够实现临床转化的金属硫化物提供了一种新的方法。以往认为当金属离子与蛋白在碱性环境下混合时，蛋白仅仅作为模板，金属或者金属氧化物纳米粒子是主要产物。该方法进一步推动和丰富了蛋白矿化策略，对理解蛋白在解毒重金属离子中所扮演的角色具有重要的启发。

本工作发表Small (DOI:10.1002/smll.201702529) 上，第一作者为中南大学化学化工学院的博士生盛剑平和王立强。