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中山大学赵晓丹课题组ACS Catalysis——硒π酸催化的炔烃的氧化官能化:快速构建炔酮及多取代噁唑

中山大学赵晓丹课题组ACS Catalysis——硒π酸催化的炔烃的氧化官能化:快速构建炔酮及多取代噁唑

第一作者:廖礼豪

通讯作者:赵晓丹教授

通讯单位:中山大学

1. 研究背景

A. 炔烃的活化

由于其碳-碳三键具有多种反应性,炔烃被认为是有机合成中的一类重要合成砌块。通过强大的催化π活化策略,炔烃可以被转化成各种各样的化合物。在过去的几十年中,炔烃的π活化主要是通过金属催化来实现(Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3410)。由于有机催化具有易操作、反应条件温和等优点,通过有机催化剂来活化炔烃,像布朗斯特酸、有机硼化合物(受阻路易斯酸碱对)、有机碘化合物(超价碘)等,已经受到越来越多的关注。尽管具有这些重要的工作,有机催化的具有挑战性的炔烃转化仍然是有限的。因此,发展新的有机催化的炔烃π活化以满足合成多样性的需求仍然是非常迫切的。

 

B. 硒π酸催化的烯烃和炔烃转化

有机硒催化已经成为构建多种化合物的强大工具。作为该领域的一个重要分支,通过硒正离子与π键的亲电作用实现的硒π酸催化ACS Catal. 2017, 7, 5828)不同于通过氧原子转移实现的过氧硒酸催化。由于硒π酸对于烯烃的π键展示出独特的亲碳性(carbophilicity),这一类型的有机催化在近几年引起了相当的关注。因此,硒π酸催化烯烃的氧化官能化反应已经被很好地发展起来。一般来说,这类转化会经历烷基硒鎓(seleniranium)的亲核开环以及烷基硒物种的氧化脱硒过程(β-H消除或SN2取代)。炔烃具有与烯烃相似的π键,这表明硒π酸也有可能实现炔烃的氧化转化过程。然而,硒π酸催化的炔烃转化却被认为是具有挑战性的。直到目前为止,仅有催化氧化炔烃到保护或者未保护的二酮有所报道。对于硒π酸催化的炔丙基官能化以及炔烃的双官能化等重要转化并未实现(如图1所示)。

 

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图1. 硒π酸催化的烯烃和炔烃官能化

 

限制这一领域发展的原因可以归结于以下两点:1)硒π酸活化炔烃所形成的烯基硒鎓(selenirenium中间体存在着烯基正离子的共振结构。由于烯基正离子的稳定性比由烷基硒鎓所形成的二级烷基碳正离子低,导致了仅有少数合适的亲核试剂能够实现硒鎓的开环。2)烯基硒中间体的脱硒过程要求苛刻的氧化条件,反应原料和产物通常无法兼容这些体系进而导致更多的副反应。

 

2. 解决策略

    由于我们课题组对于硫属化合物催化(尤其是硒π酸催化)具有持续的兴趣,我们希望通过新的策略来解决以上的问题,为硒π酸催化的炔烃的氧化官能化铺平道路。我们认为由于烯基正离子较低的稳定性所导致的亲核试剂受局限的问题,可以通过使用分子内的亲核试剂(以降低反应的能垒)或者使用杂原子取代的炔烃底物(通过p-π共轭稳定烯基正离子)得以解决。由于N-F型氧化剂可以在温和的条件下实现烷基硒物种的高效脱硒,这有可能也适用于烯基硒物种的脱硒过程,这也是在炔烃官能化中最具挑战性的一步(因为只有顺利脱硒才能实现催化剂硒π酸的再生循环)。通过使用N-F试剂/二硒醚体系,我们认为通过烯基硒中间体的不同转化可实现炔烃具有挑战性的炔丙基官能化以及双官能化。

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图2. 烯基硒中间体的不同转化以实现炔烃的炔丙基官能化及双官能化

    

    如图2所示,如果烯基硒中间体I的R2基为吸电子基,异构化会变得比较容易以获得II。与此同时,中间体II中的烯基氢酸性的增加将有利于随后的氧化脱硒和β-H消除以获得炔丙位官能化产物III。此外,我们认为如果中间体I是烯胺,可以发生烯胺-亚胺异构化以获得烷基硒物种IV。随后从sp3碳上的氧化脱硒以及SN2取代反应会变得更加容易。然后,第二次异构化发生,再次形成新的C-C双键并获得双官能化的产物V。在此,我们报道我们的发现:硒π酸催化的炔丙基亚磷酸酯和3-炔基羧酸酯可以经历前所未有的炔丙基氧化以获得炔酮。相似的条件可同样高效促进炔胺的N,O-双官能化反应以获得噁唑衍生物。

 

3. 条件优化

    基于我们以上的假设,通过把重要的吸电子基——亚磷酸酯基——置于底物的炔丙位,将有利于异构化的发生以及脱硒的进行,进一步获得炔丙位官能化的产物。因此,我们通过使用容易制备的炔丙基亚磷酸酯1a作为底物,结合N-F试剂/二硒醚体系开始了我们的研究,如图3所示。首先,在室温下,往1a中加入大位阻的N-F氧化剂[TMPyF][OTf]以及10mol%的催化剂(PhSe)2;水被用作为亲核试剂以产生炔丙醇为目标产物。然而,我们得到的却是炔丙位氧化的产物2a,这个产物可以看作是三键迁移且羟基进一步氧化的产物(entry 1)。尽管该产物的产率仅有5%,这个结果却表明了烯基硒中间体的氧化脱硒过程发生了,进一步证明我们此前提出的炔丙位官能化是可能的。为了加速中间体的脱硒过程,我们升高了反应的温度。当反应在80oC下进行时,可以获得65%的2a。随后对该反应的其他条件进行筛选,如氧化剂的种类、溶剂、催化剂等,最终确定了反应的最优条件。值得一提的是亚磷酸酯基取代的炔酮的合成方法是很少的,我们的方法提供了有意义的补充。

 

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图3. 条件优化表

 

4. 底物拓展

当获得了最优条件后,我们对炔丙基亚磷酸酯的底物范围进行研究,如图4所示。该反应体系对于不同取代基的亚磷酸酯、不同炔基(包括不同位置、不同种类的芳基取代基;不同碳级数的烷基取代基)的底物都能很好地适用。据我们所知,我们这份工作首次实现了sp3 C-P键向sp C-P键的催化转化。此外,我们这个体系同样也适用于其他的炔烃底物例如3-炔基羧酸酯。相应的酯基取代的炔酮可以被顺利获得。

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图4. 炔烃的炔丙基氧化底物拓展情况

 

为了稳定由烯基硒鎓形成的烯基碳正离子以及促进烯胺中间体的异构化过程,炔胺被选作为底物、乙腈被用作亲核试剂和氮源,如图5所示。令我们高兴的是,在这个体系中我们获得了形式上炔烃N,O-双官能化的产物——多取代噁唑。该反应可以在用Selectfluor为氧化剂,在室温下就可以高效进行。众所周知,噁唑环是天然产物和活性分子的重要结构骨架。尽管炔烃的环加成是合成噁唑的好方法,文献报道的炔胺多组分环加成以合成取代的噁唑的底物范围较为局限。与之形成对比的是,我们反应的可适用范围相对更为宽泛。对于不同保护基的炔胺、不同的氨基取代基、不同的炔基底物、以及不同的腈类都能很好地兼容我们的体系。此外,我们的体系也适用于噁唑类化合物的分子内合成。当N-炔丙基酰胺5被用作底物时,分子内环化可以顺利发生并高效获得相应的噁唑醛

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  图5. 炔胺及炔丙基酰胺的氧化双官能化底物拓展情况

 

5. 合成应用

获得的亚磷酸酯基取代的炔酮是构建高价值杂芳基亚磷酸酯的重要前体。如图6所示,炔酮2a可以很容易地转化为多取代的吡啶、嘧啶、吡唑、三氮咗、吡唑并吡啶等多种亚磷酸酯取代的杂芳基化合物。

 

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图6. 炔酮2a的进一步转化

 

6. 机理研究

为了研究反应的机理,我们做了一些控制实验,如图7所示。当在不同温度下,往炔丙基亚磷酸酯1a中加入50mol%(PhSe)2和不同量的氧化剂[PyF][OTf]时,我们得到了具有单一构型的烯基硒化合物8。化合物8的量与氧化剂的量有关,与温度变化关系不大;氧化剂的量越多,化合物8的生成量也越多。化合物8可以经历氧化脱硒获得目标产物2a升高温度有利于脱硒步骤,这与我们之前的优化结果是一致的(反应在80oC下产率更高)。此外,我们也做了18O标记实验。我们发现当1a与H218O反应并进一步转化得到18O标记的嘧啶7b,这个结果表明H218O中的18O转移到了亚磷酸酯基上,而不是炔酮的酮羰基上。这个过程为含有18O标记的亚磷酸酯的芳香化合物提供了很好地合成方法。相似地,当往炔胺3d中加入50mol%(PhSe)2和Selectfluor时,我们得到了炔胺的硒化胺化中间体9;这个中间体可以被顺利地氧化脱硒并获得相应的噁唑衍生物4d18O标记实验证实噁唑环中的氧原子来源于水。

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     图7. 控制实验

 

基于以上的机理研究及报道的文献,我们提出了如下图所示的可能机理。首先,二苯基二硒醚被N-F试剂氧化形成亲电性的硒π酸物种PhSeX。硒π酸活化炔丙基亚磷酸酯1a得到烯基硒鎓离子A,随后被分子内的亚磷酸酯基进攻得到中间体BB进一步发生异构化得到C,随后被水分子进攻亚磷酸酯基的磷原子并开环得到中间体醇D。进一步的氧化D中的醇羟基为酮羰基可以得到中间体8。最后发生氧化脱硒及顺式β-氢消除得到产物炔酮2a,催化剂硒π酸PhSeX得以再生。值得一提的是我们首次实现了sp2C-Se键的催化氧化脱硒过程。相比之下,形成噁唑的机理有些不一样。首先,由烯基硒鎓离子F形成相对稳定的烯酮亚胺盐G。随后被乙腈的亲核进攻及水解,得到了中间体9。由于烯胺-亚胺的互变异构,得到烷基硒中间体I,并被进一步氧化得到四价硒中间体J。随后发生分子内SN2反应,及进一步的芳构化得到噁唑产物及再生催化剂硒π酸。有趣的是,在所有的烷基取代的炔胺反应中,SN2反应优先发生于竞争性的β-H消除反应

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图8.可能的机理

 

7. 结论及展望

    我们发展了硒π酸催化炔丙基亚磷酸酯及3-炔基羧酸酯的氧化三键迁移反应,高效合成了亚磷酸酯或羧酸酯取代的炔酮类化合物。相似的条件同样也适用于炔胺的氧化双官能化反应并获得了多取代的噁唑衍生物。机理研究表明:分子内的氧原子转移及氧化消除烯基硒中间体对于炔酮的形成,以及烯基硒物种向烷基硒物种的转化和SN2取代反应对于噁唑的形成,起到关键的作用。我们的发现丰富了硒催化的机理,更为重要的是为进一步设计硒π酸催化的新反应提供了新思路。

 

8. 心得与体会

硒π酸催化最早可以追溯到1979年Sharpless等人报道的烯丙基氯化反应。虽然通过硒π酸前体二硒醚结合不同的氧化体系已经成功实现了烯烃底物的多种重要的氧化转化,但目前反应模式基本局限于四种类型,即:烯丙基官能化、烯基的sp2 C-H键官能化、烯丙基的sp3 C-H键官能化、烯烃的顺式双官能化。近期这一领域的发展主要集中在绿色氧化体系的开发和官能更有价值的亲核试剂这两个方向上。然而,这两个方向的发展并没有突破以往烯烃的反应模式,反应结果的可预测性较强。在这个领域中,我们课题组希望能解决一些具有挑战性的问题。通过文献调研,我们发现硒π酸催化的炔烃转化的报道是极少的,因此,我们开启了对这个方向的研究。

通过对以往的硒π酸催化的烯烃转化的机理分析,我们认为烷基硒中间体的氧化脱硒是整个催化循环的关键,因为这个过程会使催化剂硒π酸得以再生。对比炔烃转化的可能机理,我们认为限制这一领域发展的原因可能是烯基硒中间体的相对稳定性导致脱硒过程较为困难。因此,如果能让烯基硒中间体较为容易地脱硒,这将使得硒π酸催化的炔烃转化成为可能。我们采取了两种策略来解决这个问题:1)通过在底物中引入合适的吸电子基,将有利于增加烯基硒中间体的活性,有可能有利于氧化脱硒过程。2)通过引入合适的亲核试剂,使体系中较为稳定的烯基硒中间体原位转化为烷基硒中间体,而烷基硒中间体是可以被现有氧化体系很容易地脱除。基于以上两点设想,我们成功实现了炔丙基化合物的氧化重排反应得到炔酮衍生物、实现了炔胺和炔丙基酰胺的氧化双官能化反应得到噁唑化合物。我们的工作成为了硒π酸催化的炔烃转化的一个突破口,后续的发展方向是官能不同的亲核试剂到炔烃上,以获得更有价值的化合物。

总地来说,当我们面对一些具有挑战性的课题时,我们应该多从问题的本质(机理)上思考:“为什么能发生?”,“为什么不能发生?”,“如何改变才能将 ‘不能发生’变成‘能发生’?”

 

9. 课题组介绍:

赵晓丹,中山大学教授。目前,主要从事不对称催化与合成、有机硒硫小分子催化。在Nat. Commun、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett. 等期刊上发表多篇研究论文。

 

课题组链接:http://ce.sysu.edu.cn/zhaolab/

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